شارکوت ماری توث

نوروپاتی ارثی شارکوت ماری توث (CMT) که تحت نام نوروپاتی حسی حرکتی ارثی Hereditary Motor and Sensory Neuropathy (HMSN) , بیماری وراثتی اعصاب حسی و حرکتی Hereditary Sensorimotor Neuropathy (HSMN) و همچنین آتروفی عضلانی ساق پایی Peroneal Muscular Atrophy شناخته می‌شود بیماری بسیار هتروژن است که اعصاب محیطی را درگیر می‌کند.  نام شارکوت ماری توث از نام سه متخصص اعصاب گرفته شده که برای اولین بار در قرن نوزدهم این بیماری را توصیف کردند. در این بیماری  سیستم عصبی حسی و حرکتی با اختلال مواجه می‌شود که  ناشی از  به هم خوردن تدریجی ساختار و عملکرد اعصاب محیطی (نوروپاتی) است. این اختلال به صورت متقارن در اندام‌ها  به ویژه پاها و در مراحل پیشرفته دست‌ها بروز می‌کند. شارکوت ماری توث با میزان شیوعی در حدود 1 در هر 33 هزار نفر شایع ترین نورپاتی‌ارثی است. نشانه های بیماری معمولاً در اولین تا سومین دهه زندگی فرد به صورت ضعف و آتروفی عضلانی آشکار می‌شود. در بعضی منابع  بیماری را بدون درد توصیف کرده‌اند. اما این نوروپاتی می‌تواند با درد هم همراه باشد. کف پای قوسی شکل و انگشتان چکش مانند از نشانه های این بیماری است. جهش در ژن‌هایی که در رشد و نمو اعصاب محیطی نقش دارند باعث بروز این بیماری می‌شود. الگوی توارثی این ژن‌ها متفاوت است. بر این اساس این بیماری را تقسیم بندی می‌کنند ( جدول 1)

 

نام بیماری

آسیب شناسی

الگوی توارث

درصد بروز در میان CMTها

CMT1

میلین غیر عادی

اتوزومال غالب

50 درصد

CMT2

اکسونوپاتی

اتوزومال غالب

20 تا 40 درصد

نوع حد وسط

ترکیبی از میلینوپاتی و اکسونوپاتی در یک فرد

اتوزومال غالب

نادر

CMT3

اکسونوپاتی

اتوزومال مغلوب

نادر

CMT4

میلینوپاتی

اتوزومال مغلوب

نادر

CMTX

اکسونوپاتی همراه با تغییرات میلینی در مرحله دوم

وابسته به X

10 تا 20 درصد

جدول1: تقسیم بندی CMTها بر اساس الگوی توارثی و نوع سلول آسیب دیده

 

 

  تقسیم بندی این ژنها چندان ساده نیست چون در مواردی دیده شده که موتاسیون‌های مختلف در یک ژن باعث بروز بیماری با الگوی توارثی متفاوتی می‌شود. هر کدام از بیماری‌های ذکر شده در جدول یک خود  بر اساس ژن آسیب دیده و محصول پروتئینی ایجاد شده به چندین بیماری تقسیم می‌شود.

شارکوت ماری توث نوع یک (CMT1): این نوع از بیماری شارکوت ماری توث با آسیب پوشش میلینی در اعصاب محیطی مشخص می‌شود. سستی و آتروفی عضلانی، از دست دادن حس و پایین آمدن سرعت هدایت اعصاب تا حد 5 تا 30 متر در ثانیه از نشانه‌های بیماری است ( در حالت نرمال این میزان بیشتر از 40 تا 45 متر در ثانیه است). پیشرفت بیماری به صورت تدریجی است و علائم بیماری بین 5 تا 25 سالگی آشکار می‌شود. کمتر از 5 درصد بیماران وابسته به ویلچر می‌شوند. بیماری معمولاً باعث کوتاه شدن دوره زندگی نمی‌شود. 6 نوع CMT1  وجود دارد که از لحاظ تظاهرات بالینی مشابه هستند و تنها با آزمایش ژنتیک از هم تفکیک داده می‌شوند.  ژن درگیر و موتاسیون ایجاد شده در زیر گروه‌های این بیماری  در جدول 2 مشخص شده است .

 

محصول پروتئینی

ژن آسیب دیده

درصد بروز در میان CMT1

نام بیماری

پروتئین میلین محیطی 22

دوپلیکاسیون و حذف درPMP22

70 تا 80 درصد

CMT1A

پروتئین میلین P0

جهش نقطه‌ای درMPZ

5 تا 10 درصد

CMT1B

فاکتور آلفا القا کنند لیپوساکارید کشنده تومور

LITAF

1 تا 2 درصد

CMT1C

پروتئین 2 پاسخ دهنده به رشد زودهنگام

EGR2

کمتر از 2 درصد

CMT1D

پروتئین میلین محیطی 22

جهش نقطه‌ای درPMP22

کمتر از 5 درصد

CMT1E

پلی پپتید سبک نوروفیلامنت

NEFL

کمتر از 5 درصد

CMT1F/2E

جدول 2: انواع شارکوت ماری توث

 

 

شارکوت ماری توث نوع 2 (CMT2): در این نوع CMT سلولهای اکسونی اعصاب محیطی با اختلال مواجه می‌شوند. از لحاظ بالینی مشابه نوع 1 است اما کاهش هدایت جریان عصبی در این نوع کمتر است. CMT2 پانزده زیر گروه دارد که نشانه‌های بالینی آنها مشابه است و با آزمایش ژنتیک از هم تفریق داده می‌شوند. اگرچه ژن درگیر در بیشتر این زیر گروه‌ها شناخته شده است اما در مواردی نیز تنها کروموزم حامل این ژن شناسایی شده و بنابراین تست ملکولی مربوط به آن هنوز به صورت آزمایشگاهی وجود ندارد (جدول3). فراوانی زیر گروه‌های CMT2 نیز هنوز شناخته نشده است.

 

نام  بیماری

درصد بروز در میان CMT2

ژن و یا لوکوس کروموزمی مربوط *

محصول پروتئینی

CMT2A1

ناشناخته**

KIF1B

پروتئین مشابه کاینزین KIF1B

CMT2A2

MFN2

میتوفیوژن 2

CNMT2B

RAB7

پروتئین مرتبط با Rab-7 ، Ras

CMT2B1

LMNA

لامین A/C

CMT2B2

19q13.3

ناشناخته

CMT2C

12q23-q24

ناشناخته

CMT2D

GARS

گلایسل-tRNA  سنتتاز

CMT2E/1F

NEFL

پلی پپتید نوروفیلامانت سبک

CMT2F

HSPB1

بتا یک پروتئین شوک حرارتی

CMT2G

12q12-q13

ناشناخته

CMT2H

ناشناخته

ناشناخته

CMT2I

MPZ

پروتئین P0 میلین

CMT2J

MPZ

پروتئین P0 میلین

CMT2K

GDAP1

پروتئین 1 مربوط به تمایز القایی گانگلیوزید

CMT2L

HSPB8

بتا هشت پروتئین شوک حرارتی

جدول 3: انواع شارکوت ماری توث نوع  2

* در مواردی که ژن مورد نظر شناسایی نشده است لوکوس کروموزومی ذکر شده است

** درصد بروز انواع مختلف CMT2 شناخته شده نیست و هیچ زیر گروهی به عنوان نوع غالب معرفی نمی‌شود

 

 

شارکوت ماری توث نوع حد وسط:  در این نوع از شارکوت ماری توث تظاهرات فنوتیپی مربوط به  اکسون‌ها و سلولهای میلین غیر عادی  مشاهده می‌شود. سرعت هدایت جریان عصبی از CMT1 و CMT2 بیشتر است. الگوی توارثی این بیماری اتوزومال غالب است. آزمایش تشخیص  این نوع CMT در حال حاضر تنها به صورت تحقیقاتی انجام می‌شود (جدول 4)

 

نام  بیماری

درصد بروز در میان CMT حدواسط

ژن و یا لوکوس کروموزمی مربوط *

محصول پروتئینی

DI- CMTA

ناشناخته

10q24.1-q25.1

ناشناخته

DI- CMTB

DNM2

داینامین 2

DI-CMTC

YARS

تیروزین- tRNA سنتتاز

جدول4: انواع شارکوت ماری توث حد واسط با توارث اتوزومال غالب

 

 

شارکوت ماری توث نوع 3 و 4 (CMT3 و CMT4): در بعضی منابع شارکوت ماری توث نوع 3 و 4 را هر دو با هم تحت نام شارکوت ماری توث نوع 4 با توارث اتوزومال مغلوب دسته بندی می‌کنند. در این دسته بندی شارکوت ماری توث نوع 4 را با اکسونوپاتی و میلینوپاتی در نظر می‌گیرند.  زیر گروه‌های CMT4 بر اساس تفاوت‌های کلینیکی، آسیب شناختی و ملکولی از یکدیگر تفریق می‌شوند. جدول 4 انواع این بیماری را نشان می‌دهد. تشخیص اکثر این بیماری‌ها به صورت معمول در آزمایشگاه‌ها انجام می‌گیرد. تشخیص انواعی از آنها نیز محدود به آزمایشات تحقیقاتی است.

نام  بیماری

درصد بروز در میان CMT4

ژن و یا لوکوس کروموزمی مربوط *

محصول پروتئینی

CMT4A

25 درصد

GDAP1

پروتئین 1 مرتبط با القای گانگلیوزید

CMT4B1

نادر

MTMR2

پروتئین 2 مرتبط با میتوبولارین

CMT4B2

SBF2

پروتئین 13 مرتبط با میتوبولارین

CMT4C

SH3TC2

تتراتریکو پپتید و دامین SH3

پروتئین 2 repeat-containing

CMT4D

NDRG1

پروتئین NDRG1

CMT4E

EGR2

پروتئین 2 پاسخ دهنده به رشد زودهنگام

CMT4F

PRX

پریاکسین

CMT4H

FGD4

FYVE, RhoGEF

CMT4J

FIG4

فسفاتیدیل اینوزیتول 3 ، 5 بی فسفات

جدول5: انواع شارکوت ماری توث با توارث اتوزومال مغلوب

 

 

شارکوت ماری توث وابسته به کروموزم x: نوروپایی شدید تا متوسط حسی و حرکتی که معمولاً مردان را مبتلا می‌کند و در زنان ناقل علامتی ندارد. این رده از بیماری شارکوت ماری توث به پنج زیر گروه تقسیم می‌شود.  CMTX2 و CMTX4 علاوه بر نوروپاتی با عقب ماندگی ذهنی همراه است. از دیگر تظاهرات بالینی که در CMTX4 و CMTX5 دیده می‌شود ناشنوایی است (جدول 6).

 

نام  بیماری

درصد بروز در میان CMT وابسته به X

ژن و یا لوکوس کروموزمی مربوط *

محصول پروتئینی

CMTX1

90 درصد

GJB1

کانکسین 32

CMTX2

ناشناخته

Xp22.2

CMTX3

Xq26

CMTX4/ Cowchock Syndrome

Xq24-q26.1

CMTX5

PRPS1

پیروفسفوکیناز 1 ریبوز فسفات

جدول6: انواع شارکوت ماری توث وابسته به کروموزم x

 

 

 

از میان انواع مختلف این بیماری در این آزمایشگاه  تشخیص سه نوع شارکوت ماری توث نوع 1A (CMT1A) ، شارکوت ماری توث نوع 2A2 (CMT2A2) و شارکوت ماری توث نوع (CMT4A ) 4A انجام می‌گیرد.

 

 

شارکوت ماری توث نوع 1A

شارکوت ماری توث نوع 1A در اثر دوپلیکاسیون در ژن PMP22 رخ می‌دهد. این بیماری با نام‌های مختلفی چون Hereditary Motor and Sensory Neuropathy IA ; HMSN IA HMSN1A؛  CMT Autosonal Dominant With Focally Foded Myelin Sheatgs Type 1A شناخته می‌شود.

 این ژن در بازوی کوتاه کروموزم 17 قرار دارد و مسئول تولید پروتئین 22 میلین محیطی است. این پروتئین در سلولهای شوان ساخته می‌شود. وجود یک کپی اضافی از این ژن در مبتلایان  باعث می‌شود فرایند پرازش این پروتئین به خوبی انجام نگیرد. وجود پروتئین‌های ناقص باعث اختلال در جفت و جور شدن پروتئین‌های سالم می‌شود. ساخت پروتئین‌های میلین پردازش نشده فعالیت سلولهای شوان را مختل می‌کند که ناپایداری و یا نقصان کامل میلین را به همراه دارد. البته موتاسیون‌های نقطه‌ای در ژن PMP22 نیز رخ می‌دهد که تحت  عنوان شارکوت ماری توث نوع 1E تقسیم بندی می‌شود.  علاوه بر این حذف ژن‌  PMP22 نیز باعث بروز بیماری   palsies  neuropathy with liability to pressure (HNPP) می‌شود. وجود یک الل طبیعی (مونوزومی) باعث بروز عوارض بالینی خفیف می‌شود. وجود دو الل طبیعی وضعیت طبیعی را در پی دارد. دوپلیکاسیون در یک نسخه از ژن (تریزومی) موجب بروز عوارض بالینی شدید بیماری می‌شود. دوپلیکاسیون در هر دو نسخه ژن (تترازومی) شدیدترین نشانه‌های بالینی بیماری را در پی خواهد داشت.

در این آزمایشگاه بررسی دوپلیکاسیون و یا حذف این ژن با روش Real Time PCR Quantitative انجام می‌گیرد. در این روش تعیین کمیت قطعات DNA با اندازه گیری آستانه ورود به فاز لگاریتمی (Ct) در آزمایش PCR انجام‌می‌شود. به این ترتیب تترازومی، تریزومی، منوزومی  و یا نرمال بودن ژن PMP22 شناسایی می‌شود. البته یک کنترل داخی نیز مورد نیاز است که تفاوت در تکثیر آن با ژن PMP22  مقایسه می‌شود. این کنترل داخلی معمولاً ژن آلبومین در نظر گرفته می‌شود. با رسم نمودار تکثیر ژن مرجع و PMP22 وضعیت فرد مشخص می‌شود. در نمونه­های نرمال ورود به فاز تکثیر برای هر دوی این ژنها تقریباً به صورت همزمان است. اما  حذف یک کپی از  این ژن باعث تأخیر ورود به فاز لگاریتمی می‌شود. وجود یک نسخه اضافی از ژن نیز باعث می‌شود ژن PMP22 زودتر از ژن آلبومین وارد فاز لگاریتمی شود. این آزمایش برای هر نمونه به صورت دوبلکس و یا تریپلکس انجام می‌گیرد.

 

شارکوت ماری توث نوع 2A

شارکوت ماری توث نوع 2A با نوروپاتی حسی و حرکتی اکسون‌های اعصاب محیطی مشخص می‌شود. شدت بیماری در اندام‌های پایینی مثل پا بیشتر از اندام‌های بالایی مثل دست است. علائم اولیه بیماری در دهه اول یا دوم زندگی فرد ظاهر می‌شود. استفاده از ویلچر برای بعضی بیماران ضروری است اما اکثر این افراد نیازی به استفاده از این وسیله ندارند.  جهش در ژن MFN2در ارتباط با اکثریت مبتلایان به شارکوت ماری توث نوع 2A شناسایی شده است. این بیماران را در زیر گروه CMT2A2 دسته بندی می‌کنند. تعدادی از مبتلایان به شارکوت ماری توث نوع دو A نیز تحت عنوان CMT2A1 دسته بندی می‌شوند. در این افراد ژن KIF1B جهش پیدا کرده است. تعداد اینگونه بیماران بسیار کم است. هر دو این بیماری‌ها با الگوی توارث اتوزومی غالب به ارث می‌رسند.

در این آزمایشگاه ژن MFN2  با  روش توالی یابی مورد بررسی قرار می‌گیرد. این ژن روی بازوی کوتاه کروموزم یک قرار دارد و کد کننده پروتئین GTPase میتوفیوژن میتوکندریایی است. برای توالی‌یابی ژن ابتدا با استفاده از پرایمرهای اختصاصی در آزمایش PCR تمام 17 اگزون‌های ژن تکثیر می‌شود. محصول این PCR به همراه نمونه پرایمر فورارد مورد استفاده برای توالی یابی ارسال می‌شود. هر نمونه همراه با کنترل منفی  و مثبت مورد آزمایش قرار می‌گیرد. با بررسی نتایج ارسالی وجود جهش در این ژن شناسایی می‌شود.

 

شارکوت ماری توث نوع 4A

شارکوت ماری توث نوع 4 گروهی از بیماری‌های عصبی پیشرونده هستند که باعث نوروپاتی میلین زدا و اکسونی می‌شود. همانطور که گفته شد الگوی توارثی این گروه از بیماری شارکوت ماری توث اتوزومال مغلوب است. شایع‌ترین زیر گروه شناخته شده این بیماری CMT4A است. تخمین زده می‌شود در حدود 25 درصد مبتلایان به شارکوت ماری توث نوع 4 جزء این زیر گروه باشند. تشخیص این بیماری با استفاده از یافته‌های بالینی و انجام آزمایش ژنتیکی انجام می‌گیرد. تنها ژن شناخته شده در ارتباط با این بیماری GDAP1 است. این ژن روی بازوی بلند کروموزم 8 قرار دارد و جهش‌در این ژن در مواردی با میلین زدایی و  در مواردی نیز با نورپاتی اکسونی همراه است. CMT4A یکی از انواع شدید و پیش رونده شارکوت ماری توث است به طوریکه علائم اولیه بیماری معمولاً در نوزادی یا اوائل کودکی بروز می‌کند. در اکثر مواقع پیشروی بیماری باعث ناتوانی در دهه اول یا دوم زندگی فرد می‌شود و اکثریت مبتلایان ناچار به استفاده از ویلچر می‌شوند. مراحل پیشروی حتی در افراد مبتلا از یک خانواده نیز ممکن است تفاوت داشته باشد. در این آزمایشگاه تشخص مبتلایان به این بیماری با روش تعیین توالی انجام می‌گیرد. در این روش ابتدا هر 6 اگزون ژن GDAP1 با انجام PCR با پرایمر اختصاصی تکثیر می‌یابد. سپس محصول این PCR برای توالی یابی ارسال می‌شود.

این آزمایشات برای تشخیص پیش از تولد در بارداری‌های پرخطر نیز انجام می‌گیرد. در این موارد DNA استخراج شده در نمونه‌های جنیی که به روش آمینوسنتز و یا CVS گرفته شده مورد آزمایش قرار می‌گیرد. البته پیش از انجام این آزمایش الل بیماری زا باید در فرد بیمار خانواده شناسایی شود.

 

 

نام بیماری

شارکوت ماری توث نوع یک آ

Charchot Marie Tooth Type 1A (CMT1A)

نام بخش

آزمایشگاه ژنتیک مولکولی

ژن مورد بررسی

PMP22

نوع نمونه درخواستی

مرحله اول: 6 میلی لیتر خون محیطی از کودکان و بزرگسالان  در دو شیشه مجزا هر کدام 3 میلی لیتر.

مرحله دوم: 20 میلی گرم نمونه از پرزهای جنینی یا 20 میلی لیتر از مایع آمنیوتیک جنینی.

شرایط نگهداری

نمونه‌های خون همراه با EDTA در لوله‌های مخصوص آزمایشگاه گرفته می‌شوند و باید در جای خنک نگهداری شده و از یخ زدگی محافظت شوند.

نمونه های جنینی باید در اسرع وقت به آزمایشگاه ارسال شوند.

یادآوری: نمونه‌گیری  از جنین باید توسط پزشک متخصص و با هماهنگی آزمایشگاه انجام گیرد.

افراد مورد بررسی

مرحله اول: افراد مبتلا با علائم CMT1A  برای تشخیص نهایی بیماری.

مرحله دوم: تشخیص پیش از تولد برای جنین‌های در معرض خطر که جهش در خانواده آنان شناسایی شده است.

زمان مراجعه

مرحله اول: قبل از ازدواج یا قبل از بارداری

مرحله دوم: هفته 10 تا 12 بارداری

روش آزمایشگاهی

استخراج DNA، آزمایش Real Time PCR.

 

آزمایشگاه ژنتیک پزشکی تهران

ساعات کاری: شنبه تا چهارشنبه 7:30 صبح تا19:30 شب پنج شنبه 7:30 صبح تا 15:30 ظهر

عکس ها