فراژیل X مولکولی

سندرم فراژیل ایکس، ایکس شکننده و یا سندرم مارتین بل بیماری ژنتیکی است که با طیف خفیف تا شدید از اختلالات فیزیکی، هوشی، حسی و رفتاری همراه است. این بیماری تقریباً در تمام موارد با عقب ماندگی ذهنی متوسط در مردان و عقب ماندگی ذهنی خفیف در زنان مبتلا دیده می‌شود. افراد مبتلا خصایص  دیسمورفیک  از جمله کشیدگی صورت و گوش،  پیشانی و آرواره‌های برجسته و بزرگتر از معمول دارند. مفاصل این افراد کش می‌آید و اکثر پسران مبتلا پس از بلوغ دارای بیضه‌های بزرگ (ماکروتستیس) می‌شوند.

تصوبر 6:: بسط توالی تری نوکلئوتیدی در ژن FMR1

 

 

سندرم فراژیل ایکس (Fragile X syndrome) به همراه سندرم آتاکسی /ترومور مرتبط با فراژیل ایکس (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)) و نارسایی اولیه تخمدان  مرتبط به FMR (primary ovarian insufficiency (POI)) هر سه  جز دسته بیماری‌های مرتبط با FMR1 هستند.

ژن FMR1 در بازوی بلند کروموزم X قرار دارد. تقریباً  در 99 درصد مبتلایان به فراژيل ایکس عملکرد ژن FMR1 به طور کامل مختل می­شود که این امر ناشی از بسط تکرارهای تری نوکلئوتیدی CGG و به دنبال این جهش در برخی موارد متیلاسیون غیر طبیعی این ژن  است. حذف ها، جهش‌های نقطه‌ای و اختلال در بازآرایی RNA از دیگر عوامل ایجاد کننده این بیماری است. تعداد این تکرارهای تری نوکلئوتیدی در افراد نرمال بین 6 تا 50  است.

الل‌های حاوی 50 تا 200 تکرار به عنوان پیش موتاسیون در نظر گرفته می­شود. افراد حامل این الل‌ها با وجود آنکه فنوتیپ بیماری را نشان نمی­دهند اما امکان دارد ژن بسط یافته بیماری‌زا را به فرزندان خود منتقل کنند. علاوه بر این  مردان حامل این پیش موتاسیون  و برخی از زنان علائم بالینی سندرم آتاکسی/ترمور مرتبط با فراژیل X،  (FXTAS) را نشان می‌دهند.  وجود بیش از 200 و حتی چند هزار تکرار در ژن FMR1 نیز به عنوان موتاسیون کامل در نظر گرفته می­شود. در این حالت  پروموتور ژن  FMR1 متیله می‌شود. در 20 درصد از زنانی که حامل پیش موتاسیون هستند نارسایی اولیه تخمدان (POL) دیده می‌شود.

 

بیماری فراژيل ایکس یا ایکس شکننده به این دلیل به این نام خوانده می‌شود که در گستره کروموزومی اکثر افراد مبتلا یک مکان شکننده (فراژیل) در قسمت انتهایی بازوی بلند کروموزم X مشاهده می‌شود.

از آنجایی که این بیماری وابسته به ایکس است افراد مذکر بیماری را از مادران ناقل به ارث می برند. این مادران ناقل و همچنین سایر اقوام زن خانواده ممکن است علائم بیماری FXTAS و یا POL را نشان دهند. زنان حامل موتاسیون کامل ممکن است علائم سندرم ایکس شکننده را نشان دهند.  تمامی این افراد ممکن است سندرم فراژیل ایکس، FXTAS و یا POL را به فرزندان خود منتقل کنند. مردان مبتلا به FXTAS  نیز این پیش جهش را به تمامی فرزندان دختر خود منتقل می‌کنند. اما هیچ کدام از پسران این پدران پیش جهش را به ارث نمی‌برند. تشخیص ناقلین و همچنین تشخیص پیش از تولد برای افرادی که با توجه به شجره نامه خانوادگی ممکن است مبتلا به بیماری شوند امکان پذیر است.

تفسیر نتایج آزمایش تشخیص ناقلی برای فراژيل ایکس

نتیجه آزمایش

وضعیت مادر

در زمان بارداری

منفی

شما حامل جهش‌های شایع  در ژن FMR1 نیستید

امکان ابتلا به بیماری فراژیل ایکس در فرزندان شما وجود ندارد

حد وسط

نتیجه آزمایش شما حد وسط وضعیت منفی و پیش جهش است

امکان ابتلا به بیماری فراژیل ایکس در فرزندان شما وجود ندارد

درنسل بعدی (نوه‌ها و نتیجه‌ها) امکان ابتلا به بیماری فراژیل ایکس وجود دارد

انجام مشاوره ژنتیک توصیه می شود

پیش جهش

شما حامل ژن تغییر یافته FMR1 هستید

ممکن است با یائسگی زودرس مواجه شوید

انجام مشاوره ژنتیک توصیه می‌شود

فرزند شما در معرض ابتلا به بیماری فراژیل ایکس قرار دارد

مشاوره ژنتیک توصهی می‌شود و تشخیص پیش از تولد ضروری است

جهش کامل

شما حامل ژن تغییر یافته FMR1 هستید

فرزند شما در معرض ابتلا به بیماری فراژیل ایکس قرار دارد

مشاوره ژنتیک توصهی می‌شود و تشخیص پیش از تولد ضروری است

 

 

آزمایش‌های  ژنتیکی تشخیصی فراژیل X

یکی از آزمایشاتی که از دهه 80 تا کنون برای شناسایی فراژیل X به کار می‌رود بررسی شکنندگی کروموزم‌ها  با روش سیتوژنتیکی  است. البته این آزمایش  در تمامی موارد پاسخگو نیست و نمی‌تواند کلیه مبتلایان را شناسایی کند. آزمایشات مولکولی و یا تکنیک‌های پیشرفته سیتوژنتیکی چون FISH تکمیل کننده بررسی این بیماری است.

در روش مولکولی با انجام آزمایش PCR  با استفاده از پرایمر اختصاصی  و بررسی تعداد تکرارهای تری نوکلئوتیدی CGG در ژن FMR1  افراد حامل پیش جهش و جهش کامل شناسایی می‌شوند.  در مواردی که تعداد تکرارهای تری نوکلئوتید CGG بسیار زیاد باشد آزمایش PCR نمی­تواند ژن معیوب ‌را شناسایی کند. در این گونه موارد می­توان از روش ساترن بلاتینگ و یا Expended Long PCR استفاده کرد.

علاوه بر این برای شناسایی ناقلین از تکنیک بررسی پیوستگی ژنی نیز استفاده می­شود. در این تکنیک با استفاده از مارکرهای مولکولی ناقلین ژن بیماری­زا شناسایی می­شوند. از جمله این مارکرها می‌توان STRهای FRAXC2، FRAXA، FRAXC1 و DXS297 را نام برد.

تشخیص پیش از تولد بیماری نیز در خانواده های در معرض خطر انجام می­گیرد. در این موارد پیش از بررسی ژنتیکی جنین، جنسیت آن تعیین می­گردد. با توجه به وابسته به X  و در عین حال مغلوب بودن بیماری در صورتیکه جنین دختر باشد نیاز به بررسی ژنتیکی دیگری نیست. اما در پسران بررسی ژنتیکی انجام می­شود.

 

 

نام بیماری

سندرم ایکس شکننده، فراژیل ایکس، مارتین بل

نام بخش

مولکولی

نام ژن مورد بررسی

بررسی تکرارهای CGG در ژن FMR1

نوع نمونه درخواستی

مرحله اول: 6 میلی لیتر خون محیطی از کودکان و بزرگسالان  در دو شیشه مجزا هر کدام 3 میلی لیتر

مرحله دوم و سوم: 20 میلی گرم نمونه از پرزهای جنینی یا20 میلی لیتر از مایع آمینیوتیک جنینی در دو لوله مجزا

شرایط نگهداری

نمونه‌های خون همراه با EDTA در لوله‌های مخصوص آزمایشگاه گرفته می‌شوند و باید در جای خنک نگهداری شده و از یخ زدگی محافظت شوند.

نمونه‌های جنینی باید در اسرع وقت به آزمایشگاه ارسال شوند.

یادآوری: نمونه گیری از جنین باید توسط پزشک متخصص و با هماهنگی آزمایشگاه انجام گیرد

افراد مورد بررسی

مرحله اول: افراد مبتلا با علائم فراژیل X

افراد خانواده فرد مبتلا که احتمال دارد ناقل باشند

مرحله دوم: جنین درصورتیکه جهش و یا پیش جهش والدین از قبل مشخص شده باشد

زمان مراجعه

مرحله اول: قبل از ازدواج و قبل از بارداری

مرحله دوم: هفته 10 تا 12 بارداری

روش آزمایشگاهی

استخراج DNA، آزمایش PCR به منظور شناسایی تکرارهای نوکلئوتیدی سه گانه و بررسی اندازه قطعات

زمان انجام آزمایش

مرحله اول: دو هفته

مرحله دوم: دو هفته

 

آزمایشگاه ژنتیک پزشکی تهران

ساعات کاری: شنبه تا چهارشنبه 7:30 صبح تا19:30 شب پنج شنبه 7:30 صبح تا 15:30 ظهر

عکس ها